Introducción:

Se considera una patología relativamente común en pacientes hemato oncologicos, descrita inicialmente con los primeros regímenes de quimioterapia exitosa realizados. Ha sufrido importantes variaciones epidemiologicas desde que se identificó, considerándose un interesante marcador de los cambios en bioseguridad y un fenómeno derivado de las nuevas tecnologías terapéuticas empleadas. Asimismo, dada la heterogeneidad de protocolos y centros receptores de pacientes oncológicos, se han planteado múltiples esquemas terapéuticos basados en características epidemiologicas relevantes locales a cada centro.

Para efectos de definición tenemos:

  • Fiebre
    • 1 toma > 38.3º C o 2 tomas > 38ºC separadas por 1 hr
  • Neutropenia
    • Varía según institución. Usualmente <1500.
    • Se considera severa si < 500 y profunda si <100
    • Se calcula a partir del recuento total de glóbulos blancos y el % de neutrofilos en el diferencial. Por ejemplo , en un recuento de  GB de 8000, con un 30% de neutrofilos, se obtendría un RAN de 2400.

Dentro de los diferentes espectros de la enfermedad a considerar se encuentran:

  • Infección documentada microbiológicamente: con documentación mediante cultivos o técnicas moleculares de algún patógeno presuntamente responsable de la neutropenia febril.
  • Infección clínicamente documentada: dada clínica sugerente y hallazgos con alta sospecha, pero sin patógeno identificado implicado, por ejemplo: foco de condensación en radiografía de tórax, úlcera cutánea con salida de material purulento.
  • Fiebre inexplicada: Con estudio microbiológico , imagenológico y serológico razonable no se ha podido identificar la causa de la fiebre.

Con el fin de clasificar a los pacientes para decidir conducta terapeútica y destino en el proceso, se han definido diferentes estratos de riesgo, los que se detallan a continuación:

  • Bajo riesgo
    • Pacientes con RAN (recuento absoluto de neutrofilos) <500 cuya duración sea prevista en < 7 días, sin disfunción hepatica o renal, sin ninguna características mencionadas en la tabla 1.
Alteración renal, hepatica o pulmonar significativa
Inestabilidad hemodinamica
Mucositis GI u oral
Alteración del estado mental o neurologica
Infección asociada a catéter
Uso de medicamentos biológicos <2 meses
Fiebre durante hospitalización
Cancer no controlado

Tabla 1: Factores que conllevan alto riesgo de presentación en neutropenia febril

  • Alto riesgo
    • Paciente con RAN <500 cuya duración prevista sea > 7 días , o con alguno de los factores de riesgo mencionados en la tabla 1.
  • Muy alto riesgo
    • RAN <100 con duración prevista >7 dias

Como parte de la estandarización de la estratificación de riesgo en estos pacientes, la IDSA diseño un score llamado MASCC , que considera diferentes aspectos de mal pronóstico, asignándoles un puntaje, donde a mayor puntaje, se presenta un menor índice de severidad. El puntaje de corte correspondiente es 21, para definir si es de alto o bajo riesgo.

Figura 1: tópicos considerados en el Índice de riesgo MASCC.

Epidemiología y etiología

Considerando la epidemiología del cuadro, debe señalarse que en un 20 a un 30% se identifica microorganismo causante, y el 80% de los microorganismos aislados proceden de la flora endógena.

  • Bacterias :
    • Son la causa más común de NF , cercano a un 80% de las infecciones documentadas
    • Gram negativos se asocian a infecciones más severas, con mayor costo de atención en salud y estadia hospitalaria más prolongada
    • epidermidis es el microorganismo más frecuentemente aislado (Cerca de un 40% de las NF causadas por bacterias)
  • Se ha documentado un cambio epidemiologico importante desde que se iniciaron las primeras descripciones de casos, pasando principalmente de Gram negativos (Pseudomona) a Gram positivos (S. epidermidis, S. aureus, strepococos).
  • Esto se explica principalmente por profilaxis utilizadas (inicialmente diseñadas para cubrir Gram negativos), instalación de catéteres de larga duración (como catéteres con reservorio para quimioterapia y PIC line) y regímenes nuevos de QT, menos irritantes para mucosas.
  • Hongos
    • Son más comunes en pacientes de alto riesgo
    • Aumenta su riesgo de aparición según profundidad de la neutropenia, esquemas ATB previos y ciclos repetidos de QT
    • Rara vez son identificados como causa inicial de fiebre, se plantea diagnóstico una vez cubiertas las causas bacterianas principales , con NF persistente
    • Cándida spp. Y Aspergillus spp. Son los más frecuentes, por translocacion intestinal
    • Varía según profilaxis con fluconazol. Si el paciente ha recibido dicha profilaxis previamente, es más común observar especies de Candida no albicans y Aspergillus. En cambio, si no la ha recibido, es más frecuente la presentación de Candida albicans y tropicalis
  • Virus y otros
    • En caso de los virus, los pertenecientes a la familia Herpesviridae son los más frecuentemente implicados, prevenibles por medio de profilaxis.
    • Siempre considerar reactivación de TBC en paciente con factores de riesgo.

Diagnóstico y manejo inicial

Puntos clave:

  • Reconocimiento es crítico para prevención de sepsis y muerte
  • Paciente debe iniciar Manejo ATB apenas los cultivos estén tomados
  • Inicialmente : estratificación de riesgo (bajo, alto o muy alto)
  • Tiempo de ATB: lo más pronto posible apenas estén cultivos tomados, idealmente entre 30 y 60’
  • Creación de protocolos favorece buenos outcomes en los pacientes
  • Diagnóstico : recabar antecedentes posterior o simultáneo a administración de antibióticos

Tabla 2: principales puntos a considerar en el abodaje inicial de un paciente con NF

  • Laboratorio inicial:
    • Hemograma, hoja hepatica, función renal, Orina Completa
    • Cultivos: 2 sets de Hemocultivos. Según historia: toxina CD, Urocultivo, piel, Cultivo secreción bronquial, cultivo LCR.
    • Imágenes: según clinica.
  • Si es un paciente con bajo riesgo, se plantea como estudio inicial Rx. Torax . Si presenta alto riesgo, se recomienda partir con TAC de tórax sin contraste.

TRATAMIENTO en bajo riesgo:

  • Siempre precoz y de amplio espectro
  • Guiado por historia, alergias y epidemiologia local
  • Empírico de bajo riesgo: si cumple con todos los criterios, puede ser oral y ambulatorio o con observación breve (Unidad de corta estadía, de 4 a 6 hrs para pesquisar nuevo peak febril o complicación clinica).
  • Régimen inicial :
    • Fluorquinolonas (ciprofloxacino 500 mg c/12 hrs o levofloxacino 750 mg/día) asociado a amoxicilina/ac.clav.
    • Si alergia: clindamicina 300 mg c/ 6 hrs

Tratamiento en alto riesgo:

  • Inicial : según grado de inmunocompromiso, historia previa de ATB, clinica.
  • IDSA: iniciar con al menos un ATB antipseudomonico —>
    • Cefepime 2 gr c/8 hrs
    • Meropenem 1 gr c/8 hrs
    • Imipenem/cilastatina 500 mg c/6 hrs
    • Piperacilina/tazobactam 4.5 gr c/6-8 hrs
    • Ceftazidima 2 gr c/8 hrs
  • Otros deben ser agregados según sospecha clinica o foco:
    • Aminoglicosidos (Si se sospecha foco abdominal), fluorquinolonas (Si se sospecha foco respiratorio)
  • Vancomicina: si infección por catéter, infección cutánea, neumonía o inestabilidad HD
  • Cobertura anaerobia si : mucositis, foco intraabdominal
  • Si hay alergia a penicilina :
    • Ciprofloxacino + clindamicina
    • Aztreonam + vancomicina
  • Si se sospecha algún patrón de resistencia o sepsis previas por agente resistente :
    • MRSA: vancomicina, linezolid o daptomicina
    • ERV: linezolid, daptomicina
    • BLEE: carbapenemicos
    • KPC: colistin, tigeciclina
  • Agregar antifungicos si:
    • No se ha encontrado causa, fiebre persistente por más de 7 días
    • Si no recibió profilaxis : imidazoles
    • Si recibió : caspofungina, voriconazol, anfotericina B

Las recomendaciones expuestas fueron obtenidas de la guía de la IDSA referente al tema, datando del 2010. Existen diferentes recomentaciones de manejo, basadas principalmente en la epidemiologìa más prevalente en los diferentes sitios.

En Chile se han publicado protocolos que datan del año 2005, se adjunta imagen resumen de dicho protocolo en figura 2.

Figura 2: Algoritmo de manejo en NF. Obtenido de “Concenso Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre”]FullSizeRender (1) Tabla 2 : Principales consideraciones en el abordaje de neutropenia febril]FullSizeRender Figura 2 : Algoritmo propuesto para manejo de neutropenia febril]IMG_0422 Figura: Tópicos de indice MASCC